有机TobiasRitter组JA

迄今为止，美国FDA曾经允许了65款含三氟甲基官能团的药物分子，这些药物在调节不同疾病中表现急迫影响。但是，三氟甲基官能团在果然界中不存在，在繁杂分子中引入三氟甲基官能团仍须要运用不同的三氟甲基化试剂。从反映机理方面思考，三氟甲基化的中心体包罗三氟甲基阳离子、三氟甲基阴离子和三氟甲基解放基。克日，德国马克斯·普朗克煤炭协商所的TobiasRitter教学开采了一种S-三氟甲基噻蒽三氟甲磺酸盐。该试剂可从廉价易患的试剂简略制备，且具备极佳的波动性，其也可同时用做三种活性三氟甲基物种的等效试剂。做家哄骗该试剂实行了一系列性能化分子的三氟甲基化反映，表剖判该试剂的合成代价（Scheme1）。关系做事颁发于J.Am.Chem.Soc.（DOI:10./jacs.1c）。

（图片根源：J.Am.Chem.Soc.）

在简略分子中引入三氟甲基常常须要猛烈的反映前提，如运用HF、F2、SF4做为氟源可向分子中已存在的甲基直接引入氟原子。而向更繁杂的分子中引入三氟甲基常常须要运用适宜的三氟甲基试剂。三氟甲基解放基能够经由量种试剂生成，如TMS-CF3、三氟甲基碘甲烷、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸钠等。亲核三氟甲基化反映一般包罗不波动三氟甲基阴离子的变化流程，罕见试剂为三氟甲基环硼氮烷、苯亚磺酸三氟甲酯以及TMS-CF3等。经由参预醇盐或氟盐，这些试剂能够可逆地释放三氟甲基阴离子。亲电三氟甲基化试剂一般也可经由单电子变化生成三氟甲基解放基，罕见试剂包罗高价碘试剂以及S-三氟甲基试剂，如Togni试剂及Umemoto试剂。与这两种罕见的三氟甲基试剂比拟，做家进展的S-三氟甲基噻蒽三氟甲磺酸盐制备简略，仅需经由单步反映便可大批赢得，且比拟Togni试剂有更强的复原电势。

芳基噻蒽盐可在光氧化复原前提下被活化生成芳基解放基，其特性在于噻蒽解放基阳离子具备较高的波动性。在实行关系协商时，做家发觉将噻蒽与三氟甲磺酸酐混杂后即能够高收率赢得三氟甲基化的噻蒽（Scheme2），反映并不须要惰性气体的维护，也可便利地强调，仅经由乙醚清洗便可赢得易处置、能活动的暗白色固体，而且该试剂无需避光便可在处境前提下储蓄一年以上。在雷同前提下运用二苯并噻吩没法赢得Umemoto试剂，这大概是由于噻蒽解放基阳离子的高波动性低落了反映势垒。该反映的大概反映路径为：噻蒽首先与三氟甲磺酸酐反映生成S-S键，随后产生S-S键均裂生成噻蒽解放基阳离子以及三氟甲基亚磺酰解放基，而后该解放基释放二氧化硫气体生成三氟甲基解放基，结尾产生解放基重组生成该试剂。做家经由把持熟练表剖判在试剂生成前形成了三氟甲基亚磺酰解放基和三氟甲基解放基。

（图片根源：J.Am.Chem.Soc.）

经太重结晶，做家赢得了该试剂的透亮棱柱形晶体。经由X-射线单晶衍射，做家赢得了该化合物的单晶机关，个中S-CF3键长为1.89?，其与Umemoto试剂好似（Figure1）。差示扫描量热法/热重剖析熟练说明该化合物在℃分解，这与Togni试剂和Umemoto试剂的分解区间好似。Togni试剂分解时是放热的，而Umemoto试剂和S-三氟甲基噻蒽三氟甲磺酸盐分解时释放能量较少，表明该试剂越发平安（Table1）。做家进一步对该化合物实行了电化学剖析，经由轮回伏安法，做家测定该化合物在阴极的弗成逆复原电势为0.99V（vsCp2Fe）。

（图片根源：J.Am.Chem.Soc.）

（图片根源：J.Am.Chem.Soc.）

随后，做家经由一系列反映考证了该试剂做为三氟甲基源介入多种三氟甲基化反映的潜力（Scheme4）。做为亲电试剂，Cu(0)介导的芳基硼酸与该试剂的穿插偶联反映能够成功产生反映。其也能够介入1,3-二羰基化合物的三氟甲基化反映。Scheme4B说明该试剂能够介入解放基三氟甲基化反映，与其余亲电三氟甲基化不同，该试剂一样能够做为三氟甲基阴离子的等价体经由极性回转介入亲核三氟甲基化反映。其反映机理大概首教师成了硫烯醇盐，并以释放波动的噻蒽氧化物做为反映启动力（Scheme3A）。

（图片根源：J.Am.Chem.Soc.）

做家随后试验将该试剂用于烯烃的氢化三氟甲基化反映（Scheme4F），其余亲电三氟甲基试剂在光催化剂存不才能够实行该变化，而该试剂无需光催化剂，仅增加1,2-苯二硫酚做为质子梭便可完结变化。该反映具备出色的官能团耐受性，实用于单代替、1,2-二代替、1,1-二代替烯烃，但三代替烯烃不实用。反离子效应在该反映中不急迫，三氟甲磺酸根和四氟硼酸根反映效率相当。经由解放基钟熟练，做家考证了该反映包罗三氟甲基解放基中心体（Scheme3B）。

（图片根源：J.Am.Chem.Soc.）

归纳：德国马克斯·普朗克煤炭协商所的TobiasRitter教学进展了一种S-三氟甲基噻蒽三氟甲磺酸盐试剂，其可做为三氟甲基阳离子、阴离子及解放基的等价物介入多种三氟甲基化反映。该试剂具备简略制备、简略处置、热波动性高以及活化形式百般的特性。由于三氟甲基在药物化学中具备奇特的影响，信赖该试剂在果然产品润色以及新药开采中将表现急迫影响。