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作者：Jerry
导读：替莫唑胺(TMZ)是胶质母细胞瘤(GBM)患者的标准治疗药物。然而，TMZ由于GBM细胞的化疗耐药而具有中等的治疗效果，其机制尚不明确。
近日，南京医科大学联合浙江大学研究人员在国际期刊《NatureCommunications》上发表了题为“Hypoxanthinephosphoribosyltransferase1metabolizestemozolomidetoactivateAMPKfordrivingchemoresistanceofglioblastomas”的研究论文，该研究证明了TMZ衍生的5-氨基咪唑-4-甲酰胺(AICA)在GBM细胞中转化为AICA核糖基-5-磷酸(AICAR)。这种转化由次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1(HPRT1)催化，HPRT1在人胶质母细胞瘤中高表达。替莫唑胺衍生的AICAR作为腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的真正激活剂，激活AMPK磷酸化核糖核苷酸还原酶(RNR)的催化亚基RRM1的苏氨酸52(T52)，导致RNR活化和dntp生成增加，以促进替莫唑胺诱导的DNA损伤修复。RRM1T52A的表达，HPRT1介导的AICAR产生的基因中断，或6-巯基嘌呤(6-MP，一种临床批准的HPRT1抑制剂)的使用，可阻断TMZ诱导的AMPK激活，并使小鼠脑肿瘤细胞对TMZ治疗敏感。此外，在接受TMZ治疗的GBM患者中，HPRT1表达水平与不良预后呈正相关。这些结果揭示了TMZ在GBM治疗中导致化疗耐药的关键双重功能作用。本研究结果强调了联合使用临床可用的6-MP来克服TMZ化疗耐药和改善GBM治疗的潜力。
