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低剂量固体药物制剂的原料把持重心
做家
章俊麟，何伍
国度食物方剂监视经管总局方剂审评中央
根源：华夏医药产业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals，47(12)
概要
低剂量药物制剂中的活性成份时常为高活性药物，具备高生物利费用、医治窗狭隘等特性。
本文将低剂量固体药物制剂界说为单剂量标示量不大于1mg的片剂、胶囊、颗粒剂、粉雾剂等固体药物制剂，针对其药学特性，讨论其原料把持重心。
正文
低剂量药物制剂中的活性成份时常为高活性药物，具备生物利费用高、医治窗狭隘等特性。
在华夏药典年版(ChP)以前，关于单剂量标示量规格不大于10mg或主药含量不大于5％的药物制剂须实行含量平匀度反省；自ChP起，改正为单剂量标示量不大于25mg或主药含量不大于25％的药物制剂需求实行含量平匀度反省。
倘使于是不是需求实行含量平匀度反省来界说低剂量药物制剂，那末此中大普遍药物的原料把持战略与旧例药物没有显著不同。还有报导，低剂量药物制剂是指载药量在1％(美国药典)、2mg或2％(英国药典)下列的制剂。
然则，从药物制备工艺的繁杂水准、原料把持的难度以及体内活性强度等角度思考，暂时对照公认的低剂量药物制剂是指单剂量标示剂量不大于1mg的药物。
低剂量药物制剂寻常具犹下列特性：极低的单位药物含量；辅料／药物比例大(可高达至00)；临盆历程中极易蒙受损失与混浊；请求机灵度极高的解析法子和极其邃密的前解决法子，并取得较好的回收率；很大概是BCSⅠ类或Ⅲ类药物；终产物的含量平匀性与临盆储存中产物的稳固性请求较高级。
关于低剂量药物制剂，其处方研讨、工艺开辟与夸大临盆、原料把持与解析法子的建造等与旧例制剂比拟难度更高。
而比拟液体系剂，低剂量固体药物制剂更具挑战性。
本文将低剂量固体药物制剂界说为单剂量标示剂量不大于1mg的片剂、胶囊、颗粒剂及粉雾剂等固体药物制剂，针对其药学特性，讨论其原料把持重心。
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量研讨与把持的关键目标
旧例方剂德量研讨与原料准则拟定中的界说、性状、区别、反省(包罗制剂公则项下的项目和产物特有的质控项目)、含量测定、包装与储存等，低剂量固体药物制剂也一样需求，但不同的是反省项将凭借低剂量固体药物制剂的特性拟定，此中最首要的项目包罗响应其平匀性的含量平匀度、表征其稳固性的相关物资(杂质)、响应其晶型等大概变动的溶出度实验等。
这些关键原料属性(CQA)均直接影响药物的平安性、灵验性和原料可控性。
ChP二部共收载的个品种中，有65个规格不大于1mg的固体系剂品种，此中普遍片剂与胶囊剂(包罗复方制剂)57个(复方制剂为9个)、粉雾剂与舌下片各2个品种，口崩片、干混悬剂、栓剂和复方膜剂各1个品种，其最首要的反省参数是含量平匀度、溶出度与相关物资等。
1、含量平匀度
含量平匀度系指小剂量或单剂量的固体系剂、半固体系剂和非均相液体系剂的每片(个)含量适合标示量的水准。
ChP四部公则划定，规格不大于25mg的固体系剂需求实行含量平匀度探测；而关于规格不大于1mg的低剂量固体系剂来讲，含量平匀度是其最严重的原料属性之一。
低剂量药物制剂的辅料用量远高于活性成份，要制备平匀度好的方剂，须实行周全的处方工艺研讨。
此中，行使微粉化材料药能够抬高原辅料的来往面积，有益于低剂量药物的平匀分开，是抬高含量平匀度的首要法子之一。
罕用的微粉化工艺有研磨法(球磨机、气流毁坏等)、喷雾干枯法、超临界制备法和重结晶法等。
微粉化粉末的评估目标首要包罗粒径及其散布、中止角、荷电性、比表面积、密度和孔隙率及临界相对湿度等。
每种微粉化工艺均需求思考产业化临盆水准的可行性，以及夸大临盆历程的参数变动对微粉化药物理化性质的影响，从而对方剂含量平匀度的影响。
辅料的筛选也是影响含量平匀度的首要要素之一，除辅料品种外，也包罗辅料性质的挑选和评估，如粒度、水份、颗粒度、密度、临盆方法、可分开平匀性等，以及辅料的参预顺次、搀杂方法、搀杂／停止时候等关键工艺参数。
乳糖是罕用的口服固体系剂的填充剂和稀释剂，也是暂时行使至多的吸入粉雾剂载体，但不同的二次加工法子(筛分、球磨、喷雾干枯等)将使乳糖具备不同的性质，如颗粒细度与颗粒巨细散布、表面描摹等，这些性质不同决议其最好用处。
如关于普遍片剂，研磨α-乳糖一水合物提倡用于湿法制粒；喷雾干枯乳糖一水合物由球形重逢体的结晶α-乳糖一水合物和饱和无定形乳糖骨架构成，可“自在固定”，实用于直接压片；由于无水乳糖的脆性和缺少结晶水，可满意对水份敏锐的材料药处方行使干法制粒和直接压片法的请求。
改观药物制剂含量平匀度的法子除主药微粉化、辅料筛选外，制备工艺也相当严重，关于片剂的压片制粒法，除保守的干法制粒、湿法制粒与直
接压片等法子外，再有新工艺新技能的汇报，如高剪切制粒法、顺次搀杂制粒法和喷雾干枯法等。
将材料药微粉化以添加与辅料的来往面，筛选粒度领域适合的原辅料，以及与材料组分密度相近的辅料，行使溶剂分开法、经由两次制粒、屡屡制粒法以节减粉末粒度不同，等量递加混正当，行使多功效装备，节减搀杂物的周转次数等等，都是巩固含量平匀度的工艺环节，需求经由审慎筛选与挑选。
别的，搀杂平匀度是低剂量制剂关键工艺参数之一，工艺中搀杂平匀度可采纳多种技能实行监测。
关于含量平匀度的测定法子寻常不存在难点，按列国药典划定的法子实行便可。
而对含量平匀度的评估列国药典存在肯定不同，各类剂型的评估请求也不不异，寻常参照ChP含量平匀度或响应制剂公则项下的评估便可。
2、溶出度
对大普遍低剂量药物来讲，由于其很大概是BCSI类或III类药物，存在溶出度题目的大概性较小。
但由于临盆工艺需求微粉化或其余操纵，极易引发固体系剂的晶型变动，而低剂量药物制剂中晶型的物理探测法不易实行，溶出度法子是适合的探测法子之一。
同时由于辅料量大，较易包裹主药，也大概影响活性成份的溶出，从而影响方剂的灵验性。因而，溶出度的把持是须要的。
溶出度实验法子的建造应
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