白癜风的发病原因 http://m.39.net/pf/a_7465523.html低剂量药物制剂中的活性成分通常为高活性药物，具有生物利用度高、治疗窗狭窄等特点。在中国药典年版(ChP)之前，对于单剂量标示量规格不大于10mg或主药含量不大于5％的药物制剂须进行含量均匀度检查；自ChP起，修订为单剂量标示量不大于25mg或主药含量不大于25％的药物制剂需要进行含量均匀度检查。如果以是否需要进行含量均匀度检查来定义低剂量药物制剂，那么其中大多数药物的质量控制策略与常规药物没有显著差异。另有报道，低剂量药物制剂是指载药量在1％(美国药典)、2mg或2％(英国药典)以下的制剂。但是，从药物制备工艺的复杂程度、质量控制的难度以及体内活性强度等角度考虑，目前比较公认的低剂量药物制剂是指单剂量标示剂量不大于1mg的药物。低剂量药物制剂一般具有如下特点：极低的单元药物含量；辅料／药物比例大(可高达至00)；生产过程中极易遭受损失与污染；要求灵敏度极高的分析方法和极为精细的前处理方法，并获得较好的回收率；很可能是BCSⅠ类或Ⅲ类药物；终产品的含量均匀性与生产贮存中产品的稳定性要求较高等。对于低剂量药物制剂，其处方研究、工艺开发与放大生产、质量控制与分析方法的建立等与常规制剂相比难度更高。而相比液体制剂，低剂量固体药物制剂更具挑战性。本文将低剂量固体药物制剂定义为单剂量标示剂量不大于1mg的片剂、胶囊、颗粒剂及粉雾剂等固体药物制剂，针对其药学特点，探讨其质量控制要点。
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量研究与控制的关键指标常规药品质量研究与质量标准制订中的定义、性状、鉴别、检查(包括制剂通则项下的项目和产品特有的质控项目)、含量测定、包装与贮存等，低剂量固体药物制剂也同样需要，但不同的是检查项将根据低剂量固体药物制剂的特点制订，其中最主要的项目包括反映其均匀性的含量均匀度、表征其稳定性的有关物质(杂质)、反映其晶型等可能变化的溶出度试验等。这些关键质量属性(CQA)均直接影响药物的安全性、有效性和质量可控性。ChP二部共收载的个品种中，有65个规格不大于1mg的固体制剂品种，其中普通片剂与胶囊剂(包括复方制剂)57个(复方制剂为9个)、粉雾剂与舌下片各2个品种，口崩片、干混悬剂、栓剂和复方膜剂各1个品种，其最主要的检查参数是含量均匀度、溶出度与有关物质等。1、含量均匀度
含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片(个)含量符合标示量的程度。ChP四部通则规定，规格不大于25mg的固体制剂需要进行含量均匀度检测；而对于规格不大于1mg的低剂量固体制剂来说，含量均匀度是其最重要的质量属性之一。低剂量药物制剂的辅料用量远高于活性成分，要制备均匀度好的药品，须进行全面的处方工艺研究。其中，使用微粉化原料药可以提高原辅料的接触面积，有利于低剂量药物的均匀分散，是提高含量均匀度的主要方法之一。常用的微粉化工艺有研磨法(球磨机、气流粉碎等)、喷雾干燥法、超临界制备法和重结晶法等。微粉化粉末的评价指标主要包括粒径及其分布、休止角、荷电性、比表面积、密度和孔隙率及临界相对湿度等。每种微粉化工艺均需要考虑工业化生产水平的可行性，以及放大生产过程的参数变化对微粉化药物理化性质的影响，进而对药品含量均匀度的影响。辅料的选择也是影响含量均匀度的主要因素之一，除辅料种类外，也包括辅料性质的筛选和评价，如粒度、水分、颗粒度、密度、生产方式、可分散均匀性等，以及辅料的加入顺序、混合方式、混合／静止时间等关键工艺参数。乳糖是常用的口服固体制剂的填充剂和稀释剂，也是目前使用最多的吸入粉雾剂载体，但不同的二次加工方法(筛分、球磨、喷雾干燥等)将使乳糖具有不同的性质，如颗粒细度与颗粒大小分布、表面形貌等，这些性质差异决定其最佳用途。如对于普通片剂，研磨α-乳糖一水合物建议用于湿法制粒；喷雾干燥乳糖一水合物由球形团聚体的结晶α-乳糖一水合物和饱和无定形乳糖骨架组成，可“自由流动”，适用于直接压片；由于无水乳糖的脆性和缺乏结晶水，可满足对水分敏感的原料药处方使用干法制粒和直接压片法的要求。改善药物制剂含量均匀度的方法除主药微粉化、辅料选择外，制备工艺也十分重要，对于片剂的压片制粒法，除传统的干法制粒、湿法制粒与直接压片等方法外，还有新工艺新技术的报告，如高剪切制粒法、顺序混合制粒法和喷雾干燥法等。将原料药微粉化以增加与辅料的接触面，选择粒度范围合适的原辅料，以及与原料组分密度相近的辅料，使用溶剂分散法、通过两次制粒、多次制粒法以减少粉末粒度差异，等量递增混合法，使用多功能设备，减少混合物的周转次数等等，都是增强含量均匀度的工艺步骤，需要经过仔细选择与筛选。此外，混合均匀度是低剂量制剂关键工艺参数之一，工艺中混合均匀度可采用多种手段进行监测。对于含量均匀度的测定方法一般不存在难点，按各国药典规定的方法进行即可。而对含量均匀度的评价各国药典存在一定差异，各种剂型的评价要求也不相同，一般参照ChP含量均匀度或相应制剂通则项下的评价即可。2、溶出度
对大多数低剂量药物来说，由于其很可能是BCSI类或III类药物，存在溶出度问题的可能性较小。但由于生产工艺需要微粉化或其他操作，极易引起固体制剂的晶型变化，而低剂量药物制剂中晶型的物理检测法不易进行，溶出度方法是合适的检测方法之一。同时由于辅料量大，较易包裹主药，也可能影响活性成分的溶出，进而影响药品的有效性。因此，溶出度的控制是必要的。溶出度试验方法的建立应转载请注明地址:http://www.abmjc.com/zcmbzl/2.html
