推荐低剂量固体药物制剂的质量控制要点

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纲要

低剂量药物制剂中的活性成份每每为高活性药物，具备高生物利费用、调节窗狭隘等特性。本文将低剂量固体药物制剂界说为单剂量标示量不大于1mg的片剂、胶囊、颗粒剂、粉雾剂等固体药物制剂，针对其药学特性，讨论其原料节制重点。

正文

低剂量药物制剂中的活性成份每每为高活性药物，具备生物利费用高、调节窗狭隘等特性。在华夏药典年版(ChP)以前，关于单剂量标示量规格不大于10mg或主药含量不大于5％的药物制剂须停止含量匀称度搜检；自ChP起，订正为单剂量标示量不大于25mg或主药含量不大于25％的药物制剂须要停止含量匀称度搜检。若是以能否须要停止含量匀称度搜检来界说低剂量药物制剂，那末此中大大都药物的原料节制政策与向例药物没有显著差别。再有报导，低剂量药物制剂是指载药量在1％(美国药典)、2mg或2％(英国药典)下列的制剂。不过，从药物制备工艺的繁杂程度、原料节制的难度以及体内活性强度等角度斟酌，暂时较量公认的低剂量药物制剂是指单剂量标示剂量不大于1mg的药物。低剂量药物制剂寻常具犹下列特性：极低的单位药物含量；辅料／药物比例大(可高达至00)；临盆通过中极易遇到损失与浑浊；请求敏锐度极高的解析办法和极其细致的前责罚办法，并得到较好的回收率；很也许是BCSⅠ类或Ⅲ类药物；终产物的含量匀称性与临盆储备中产物的不变性请求较高级。关于低剂量药物制剂，其处方协商、工艺开拓与夸大临盆、原料节制与解析办法的竖立等与向例制剂比拟难度更高。而比拟液体系剂，低剂量固体药物制剂更具挑战性。本文将低剂量固体药物制剂界说为单剂量标示剂量不大于1mg的片剂、胶囊、颗粒剂及粉雾剂等固体药物制剂，针对其药学特性，讨论其原料节制重点。

原料协商与节制的关键目标

向例药德行量协商与原料准则制定中的界说、性状、甄别、搜检(包罗制剂公例项下的项目和产物特有的质控项目)、含量测定、包装与储备等，低剂量固体药物制剂也一样须要，但不同的是搜检项将依据低剂量固体药物制剂的特性制定，此中最紧要的项目包罗反响其匀称性的含量匀称度、表征其不变性的相关物资(杂质)、反响其晶型等也许改变的溶出度实验等。这些关键原料属性(CQA)均直接影响药物的平安性、灵验性和原料可控性。

ChP二部共收载的个品种中，有65个规格不大于1mg的固体系剂品种，此中平凡片剂与胶囊剂(包罗复方制剂)57个(复方制剂为9个)、粉雾剂与舌下片各2个品种，口崩片、干混悬剂、栓剂和复方膜剂各1个品种，其最紧要的搜检参数是含量匀称度、溶出度与相关物资等。

1、含量匀称度

含量匀称度系指小剂量或单剂量的固体系剂、半固体系剂和非均相液体系剂的每片(个)含量合乎标示量的程度。ChP四部公例规章，规格不大于25mg的固体系剂须要停止含量匀称度探测；而关于规格不大于1mg的低剂量固体系剂来讲，含量匀称度是其最紧急的原料属性之一。低剂量药物制剂的辅料用量远高于活性成份，要制备匀称度好的方剂，须停止通盘的处方工艺协商。此中，操纵微粉化材料药也许抬高原辅料的来往面积，有益于低剂量药物的匀称分开，是抬高含量匀称度的紧要办法之一。罕用的微粉化工艺有研磨法(球磨机、气流毁坏等)、喷雾干枯法、超临界制备法和重结晶法等。微粉化粉末的评估目标紧要包罗粒径及其散布、停止角、荷电性、比表面积、密度和孔隙率及临界相对湿度等。每种微粉化工艺均须要斟酌产业化临盆程度的可行性，以及夸大临盆通过的参数改变对微粉化药物理化性质的影响，从而对方剂含量匀称度的影响。辅料的筛选也是影响含量匀称度的紧要成分之一，除辅料品种外，也包罗辅料性质的挑选和评估，如粒度、水份、颗粒度、密度、临盆方法、可分开匀称性等，以及辅料的列入挨次、搀和方法、搀和／停止工夫等关键工艺参数。乳糖是罕用的口服固体系剂的填充剂和稀释剂，也是暂时操纵至多的吸入粉雾剂载体，但不同的二次加工办法(筛分、球磨、喷雾干枯等)将使乳糖具备不同的性质，如颗粒细度与颗粒巨细散布、表面描写等，这些性质差别决意其最好用处。如关于平凡片剂，研磨α-乳糖一水合物意见用于湿法制粒；喷雾干枯乳糖一水合物由球形团圆体的结晶α-乳糖一水合物和饱和无定形乳糖骨架构成，可“自在起伏”，合用于直接压片；由于无水乳糖的脆性和不足结晶水，可餍足对水份敏锐的材料药处方操纵干法制粒和直接压片法的请求。改革药物制剂含量匀称度的办法除主药微粉化、辅料筛选外，制备工艺也非常紧急，关于片剂的压片制粒法，除保守的干法制粒、湿法制粒与直接压片等办法外，尚有新工艺新手艺的汇报，如高剪切制粒法、挨次搀和制粒法和喷雾干枯法等。将材料药微粉化以增多与辅料的来往面，筛选粒度范畴适合的原辅料，以及与材料组分密度相近的辅料，操纵溶剂分开法、通过两次制粒、屡次制粒法以增加粉末粒度差别，等量递加混正当，操纵多功用征战，增加搀和物的周转次数等等，都是加强含量匀称度的工艺环节，须要通过详尽筛选与挑选。另外，搀和匀称度是低剂量制剂关键工艺参数之一，工艺中搀和匀称度可采取多种办法停止监测。关于含量匀称度的测定办法寻常不存在难点，按列国药典规章的办法停止便可。而对含量匀称度的评估列国药典存在肯定差别，各式剂型的评估请求也不不异，寻常参照ChP含量匀称度或响应制剂公例项下的评估便可。

2、溶出度

对大大都低剂量药物来讲，由于其很也许是BCSI类或III类药物，存在溶出度题目的也许性较小。但由于临盆工艺须要微粉化或其余职掌，极易引发固体系剂的晶型改变，而低剂量药物制剂中晶型的物理探测法不易停止，溶出度办法是适合的探测办法之一。同时由于辅料量大，较易包裹主药，也也许影响活性成份的溶出，从而影响方剂的灵验性。是以，溶出度的节制是须要的。溶出度实验办法的竖立应

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