高端制剂的微时代,前所微有的微球蓝海

在《高端制剂的微时代，前所“微”有的微球蓝海蓄势待发（上）》里，我们介绍了越来越多的合成生物可降解聚合物已被用作治疗药物输送设备运营商，尤其是PLGA。由于良好的生物降解性与生物相容性，以及合适的生物降解动力学和更容易处理机械性能，PLGA一直作为制备微球的生物材料。

乳化是制备微球最常用的方法。对温度敏感药物的包封非常友好，操作过程简单，粒径可在一定程度上控制。乳化方法可分为单乳化方法(O/W)和双乳化方法(W1/O/W2、S/O/W、W/O/O)。根据胶囊化药物分子的物理化学性质不同，可选择不同的制备方法。

单乳化方法（O/W）

单乳化法通常适用于疏水药物分子，因为疏水药物很难从分散的油向外水相扩散或发布，因此制备的微球包封效率较高。在单乳化法中，将聚合物载体材料PLGA和药物溶解在挥发性有机溶剂中，然后将混合的有机相溶液加入到含有表面活性剂的水相中，在机械力的作用下乳化。随着有机溶剂的挥发或萃取，液滴收缩并凝固成聚合物颗粒。通常，为了获得更高的载药量和包封效率，通常会在有机溶剂中加入一些水溶性的共溶剂，如丙酮等。

双乳化方法(W1/O/W2、S/O/W、W/O/O)

双乳化通常是用来封装水溶性药物分子。首先，将药物分子水溶液(内水相W1)与聚合物有机相溶液乳化形成W1/O液滴，然后将其加入到含有表面活性剂的外水相W2中，进一步乳化形成W1/O/W2液滴。去除有机溶剂后，液滴凝固成微球。

由于被包覆的药物水溶性高，制备的载药微球通常包封率较低，初始爆发率较高，导致药物在固化前向外水相扩散。研究表明，初始形成的W1/O液滴对最终液滴的稳定性非常重要，可以通过降低VW1/VO的比例或在内部水相中添加稳定剂来改善。

此外，还可以通过增加被包封药物的亲脂性，甚至直接使用药物的固体颗粒进行包封，即S/O/W乳化法来提高双乳状液滴的稳定性。这些策略可以减少药物泄漏到外部水相的可能性。但需要注意的是，S/O/W乳化法胶囊化的靶药物尺寸必须为微米。除此之外，还可以通过改变外部水相的pH来稳定液滴。例如，F.Ramazanietal.将外水相的pH值从5提高到9，PLGA微球的载药效率相应从10%提高到90%。

除上述措施外，还有一种防止药物分子渗入外水相的策略。在W/O/O乳化中，采用了与聚合物有机相不混溶的油相，而不是原来方法中的外部水相，这样包裹的水溶性化合物不会扩散到油溶性介质中。也就是说，将药物溶液和聚合物载体溶液乳化后加入另一种不混相油相中，即可得到包封效率高的微球。

而传统制备微球的方法大多过程繁琐，生产出的微球也存在着大小不均、粒径分布宽、载药量低、缓释效果不明显等问题，极大地限制了微球在药物领域的应用。因此，也诞生了一些制备微球的新方法。

微流控技术

微流控技术是一种用于生产高度控制和均匀微球的创新方法。液滴形成的整个过程是在含有微米通道的微流体装置中进行的，从而可以连续、可控地制备分散性好、粒径和形态可控的乳液或液滴。微流控器件有不同形状的通道，分散相和连续相沿同一方向流动，在分散相通道的孔口尖端以水滴的形式周期性地产生微滴。在微流控系统中，液滴的化学成分可以根据组成流体的变化而改变。液滴大小还可以根据不同相的流速进行控制，这使得该技术非常适合制备高度复杂的药物给药载体。此外，还可以设计具有特定形状微通道的微流控器件，以满足不同微球的功能和结构需求，实现微球的定制。

然而，实验中使用的微流控方法往往生产效率低，无法实现量产。因此，需要采取一些改进措施来解决这一问题。

喷雾干燥法

喷雾干燥法是一种将药物和聚合物溶液、悬浮液或乳剂通过喷嘴雾化并注入到热空气中的技术。随着溶剂快速蒸发，雾化液滴转化为固体颗粒。喷雾干燥过程通常包括雾化、液滴与干气混合、溶剂挥发和产品分离四个阶段。在这四个阶段中，雾化过程的工艺条件和参数对液滴粒径分布起着决定性的作用，如雾化器、喷嘴压力、进料或空气流量等的选择。喷雾干燥方法可以在一步内快速连续地产生颗粒，而无需在其他制备方法中进行单独的干燥过程。整个制备过程自动化，可以获得较高的包封率，适用于蛋白质或多肽的包封，质粒DNA和小分子药物。由于不使用外溶剂相，因此它适用于大多数药物分子，无论是亲水性还是疏水性。

近年来，随着我国生物制药产业发展规模不断扩大，对药物微球的需求规模也不断扩大。在生物制药领域，微球作为药物缓控释的载体可以减小药物的毒副作用，增加药物的有效性，提高药品的质量。那么微球在药物领域又有哪些具体应用，我们将在下周详述，敬请期待。

参考文献：

·微流控技术制备微球，图文并茂告诉你！

·Su,Y.,Zhang,B.,Sun,R.,Liu,W.,Zhu,Q.,Zhang,X.,...Chen,C.().PLGA-basedbiodegradablemicrospheresindrugdelivery:recentadvancesinresearchandapplication.DrugDelivery,28(1),-.