GDC是基因泰克在研PLK抑制剂，治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
合成路线共包括五步反应，前两步反应介绍见链接
GDC：合成路线和优化（上）
第三步suzuki偶联
最初工艺采用THF/水为溶剂，碳酸钾为碱，PdCl2(PCy3)2为催化剂，反应本身没什么问题，主要是后处理THF分液后，需要共沸除水保证收率。
主要优化点
改用2-甲基四氢呋喃，分液后有机相含水量低，但是2-甲基四氢呋喃反应不好。
THF分液后，加正庚烷析晶，收率80%
THF分液后，除水，加正庚烷析晶，收率83%。
不分液，60度加正庚烷，降温析晶，收率85%。
改用PdCl2(dppf)代替PdCl2(PCy3)2，执行60度加正庚烷后，降温的后处理策略，收率87%。
杂质谱
钯残留超标，采用N-乙酰半胱氨酸处理
Suzuki典型杂质：硼酸酯自身偶联杂质10
其他杂质：上一步氧化中间态8衍生的杂质11和磺酰基离去的水解杂质9
第四步SNAr反应
最初化合物6和化合物7在NMP中，磷酸钾为碱，度反应。非均相反应，磷酸钾的目数影响反应杂质谱，后处理需要加入大量水析出产品。
优化方向，换掉NMP，改用其他碱。
碱的筛选
三乙胺、吡啶，TMG和DBU，吡啶和三乙胺给出中等转化，且杂质9含量高；TMG和DBU，转化完全，但是前者颜色深，选择DBU进行进一步优化。
溶剂的筛选
以化合物6残留，反应时间和反应温度为指标，经过多种溶剂的对比，选择了不常用的二丁胺为溶剂。
如果小编是工艺的优化者，估计不会选择。
杂质谱
二丁胺做溶剂，二丁胺参与反应的杂质12，二丁胺中正丁胺和正戊胺衍生杂质13和14。
掉氟杂质15和氟消除成杂质16
DBU开环参与反应杂质17（见链接DBU：水解开环杂质研究）
苯胺一侧参与反应的二聚杂质18。
第五步重结晶
最初采用乙酸异丙酯重结晶，收率84%，浓度3.0%-w/w，需要大量的溶剂。
溶解度的研究
研究不同溶剂的高低温差下，溶解度的高低。
根据溶解度考察，计算理论收率和浓度
上表可以看出
理论收率较高的有2-甲基四氢呋喃和乙腈混合体系，MIBK，乙酸异丙酯。
混合体系回收能力差，而且乙腈限度低，相比乙酸异丙酯，MIBK高收率和高浓度有助于改善PMI。选择MIBK重结晶。
参考文献
