热塑性有机硅聚氨酯共聚物一类新型生物医

作为对更有效生物材料的持续探索的一部分，新型共聚物系列结合了有机硅和聚氨酯的有益特性。

只有有限数量的弹性体具有证明的生物稳定性和生物相容性，能够可靠地用于长期医疗植入物。30多年来，有两种生物材料被广泛用于植入式器械:交联硅橡胶和热塑性聚氨酯(TPU)。对于既需要物理耐久性又需要长植入时间的产品，通常会指定TPU，以及与之密切相关的溶剂浇铸嵌段聚氨酯(spu)。目前，关键装置的新适应症甚至更长的植入时间要求弹性生物材料的稳定性、韧性和生物相容性不断改进。这些聚合物可用于各种应用，如血管移植、心脏辅助装置、人工心脏瓣膜、关节修复/置换产品、泌尿植入物、电导线绝缘和药物输送导管。医疗设备系列的另一端是短期植入物某些一次性产品。在这里，人们正在寻找可以取代天然橡胶胶乳的新聚合物，天然橡胶胶乳是一种具有良好“记忆”和低模量的理想特性的材料，但这种特性会引起蛋白质诱导的过敏反应。

熔融硅氧烷-氨基甲酸乙酯共聚物材料从连续反应器中流出，流到移动的聚四氟乙烯涂层不锈钢带上。

本文描述了一类新的生物材料——热塑性硅酮-聚氨酯共聚物，它结合了硅橡胶和TPU的优点，有可能用于长期植入物以及一次性用品和其他设备的乳胶替代材料。在简要讨论了组成材料和早期使用硅氧烷改性聚氨酯的努力之后，概述了用于设计这些新材料的工艺并回顾了它们的特性。

一、硅酮

众所周知，硅酮在大多数植入物中具有生物稳定性和生物相容性，并且通常具有低硬度和低模量，这在许多设备应用中是有用的。传统的硅酮弹性体可以具有相当高的极限伸长率，但是只有低到中等的拉伸强度。因此，通过测量应力-应变曲线下的面积，大多数生物医用硅酮弹性体的韧性并不是特别高(图1)。此外，较差的切割生长繁殖(例如，当被手术刀划伤时)和对增强填料的普遍需求也可以被认为是将硅酮用作生物材料的较小缺点。

图一。弹性体的典型应力-应变曲线，显示拉伸性能如何从图中得出。曲线下的区域是样品韧性。

在器件制造中，常规硅氧烷弹性体最不吸引人的特性之一是，这些材料需要共价交联来发展有用的特性。线性或支化硅酮(聚二甲基硅氧烷(PSX))均聚物在室温下是粘性液体或可碾磨的树胶。装置组件的制造必须包括交联，或者随后交联，以在相邻的聚合物链之间形成化学键。这样形成的无限网络赋予聚合物橡胶弹性和特有的物理机械性能。

可挤出和可模制的硅酮原料的交联通常是通过过氧化物产生的自由基加成到沿着聚合物主链结合的乙烯基上来完成的，或者越来越多地通过铂催化的硅烷(-Si-H)加成到所谓的LIM系统中的末端乙烯基上来完成。某些低强度(RTV)硅酮粘合剂在室温下通过以下方式硫化冷凝反应，消除酸或醇以生成-Si-OH或硅烷醇，随后消除水，因为硅烷醇缩合形成-Si-O-Si-(硅氧烷)键并产生三维网络。

不管交联或硫化是如何进行的，所得热固性硅酮不能再溶解或再熔化。相对于热塑性生物材料，这减少了使用这些硅酮制造装置时可使用的制造后操作的次数。例如，热成形、倾斜和变尖；射频焊接；热封；和溶剂粘合都是有用的后制造方法，当用常规的硅氧烷弹性体制造装置时，这些方法基本上是不可用的。

二、热塑性聚氨酯

与交联硅橡胶相比，许多聚氨酯弹性体本质上是热塑性的。也就是说，它们可以通过涉及熔化或溶解聚合物的方法进行加工，以使其重新成形。典型的生物医用TPU的分子结构由交替的高熔点“硬”聚氨酯链段和液态“软”链段组成。硬链段几乎总是芳族或脂族二异氰酸酯和低分子量扩链二醇或二醇的反应产物。在用作生物材料的热塑性聚氨酯中，软链段通常由具有末端羟基(-OH)的(聚醚或聚碳酸酯)多元醇构成。

从溶剂浇铸的第一代硅酮聚氨酯(约年)中自动浸渍主动脉内球囊。

异氰酸酯(-NCO)和羟基的反应产生氨基甲酸酯基团，而异氰酸酯和现有氨基甲酸酯基团的反应将形成脲基甲酸酯基团，该基团可在TPU中产生少量共价交联。当TPU被加热时，氢键结合的硬链段和任何脲基甲酸酯交联-两者都在使用温度下将聚合物结合在一起-离解，使聚合物液化和流动。溶解在极性溶剂中也会破坏将相邻链上的硬链段结合在一起的氢键。一旦这些虚拟的交联被打破，聚合物就可以被制成有用的形状。在冷却或溶剂蒸发时，硬链段与软链段分离，通过氢键重新结合。这恢复了聚氨酯弹性体的原始机械性能。

传统的聚醚和聚碳酸酯TPU通常具有优异的物理性能，结合了高伸长率和高拉伸强度，形成坚韧但模量相当高的弹性体。天然橡胶胶乳可能具有每平方英寸几百磅的初始模量，而80A芳族聚醚氨酯可能具有psi的模量，使其相当不柔顺。另一方面，芳族聚醚TPUs可具有优异的挠曲寿命、大于psi(34MPa)的拉伸强度和大于%的极限伸长率。它们通常用于持续弯曲的慢性植入物，如心室辅助装置、主动脉内球囊和人工心脏部件。

生物医学TPUs中使用的两种最重要的二异氰酸酯是芳香族二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)及其氢化类似物(HMDI，或H12MDI)。相对于由HMDI制成的类似TPU，具有由MDI制成的硬链段的TPU通常具有更好的物理性能和耐化学性，特别是当在体温下在典型的血液或组织的水性环境中比较时。在合成过程中改变TPU的总硬链段含量可以生产出一系列相关化学性质的聚合物，但是具有大范围的硬度、模量、拉伸强度性能和伸长率。在设备应用中，在单个系列中使用不同硬度值的TPU在设计和制造中提供了相当大的通用性。

三、有机硅改性聚氨酯

硅酮比聚氨酯早几年成为生物材料。甚至当第一批聚氨酯被用于医疗设备时，一些研究人员就认识到在单一生物材料中结合硅酮和聚氨酯的可能优势。1,2大约从年开始，这些方法包括涂层、共混物、互穿网络、氨基甲酸乙酯基聚合物中的表面改性添加剂，以及最近的硅酮和聚氨酯的高强度“结构”共聚物。

在这些较新的共聚物中，硅氧烷可以沿着聚合物主链和/或以共价键合的端基或接枝的形式存在。由于有机硅在有机基础聚合物中的表面活性(甚至当共聚时)，在非常低的有机硅含量下在聚氨酯上获得类似有机硅的表面性能是相对容易的。当硅氧烷作为可在共聚物表面“自组装”的可移动端基存在于共聚物中时，尤其如此。一个更大的挑战是获得一些其他理想的有机硅性能，例如生物稳定性或低模量，同时保留聚氨酯的优异整体性能，如光学透明度、热塑性加工性能和韧性。

在年，AvcoEverett研究实验室(Everett，MA)引入了溶剂浇铸硅酮聚氨酯Avcothane-51作为第一个临床主动脉内球囊的构造材料。(Avcothane-51后来被重新命名为Cardiothane-51，并继续用于现在的Arrow主动脉内球囊。)这种硅酮和聚氨酯的组合首先被提出来改善早期心脏辅助装置的抗血栓性，早期心脏辅助装置当时受到严重血栓形成的困扰。据报道，Cardiothane-51具有优异的抗血栓性、挠曲寿命、耐磨性和生物稳定性。作为在关键医疗设备中具有最大临床用途的硅氧烷-氨基甲酸乙酯体系，其最好的特征是作为一种混合物，其中原位形成的硅氧烷-氨基甲酸乙酯共聚物稳定了硅氧烷均聚物在聚氨酯中的共混物。在有机溶剂蒸发后，均聚物在暴露于大气水分时通过上述RTV反应交联。

四、硅酮-聚氨酯共聚物

尽管有极好的体内结果，Avcothane/Cardiothane系统有几个缺点，限制了它作为生物材料的应用。这些因素包括溶液加工的需要、溶液过早与水反应并凝结的趋势以及聚合物表面性质对反应和制造条件的依赖性。此外，Cardiothane的多共混物性质和硅酮与大多数聚氨酯反应物的热力学不相容性导致硅酮微区的形成，该微区大到足以散射光。这导致Cardiothane和其他混合系统对可见光是不透明或半透明的，这取决于域的实际大小。

自从Avcothane-51推出以来，许多研究人员一直在寻求开发高强度的热塑性硅氧烷-聚氨酯(TSPU)共聚物。将传统硅酮弹性体的生物相容性和生物稳定性与TPUs的可加工性和韧性相结合的前景是一种看起来近乎理想的生物材料的有吸引力的方法。例如，据报道，硅氧烷与聚碳酸酯基和聚醚基聚氨酯协同作用，以提高体内和体外稳定性，例如，当在合成过程中共价键合到聚氨酯上时。几种共聚物表现出对金属离子诱导的氧化和环境应力开裂的增强的抵抗性，这两种情况都被认为是聚氨酯在应用中的失效模式，例如一些早期的聚氨酯起搏器导线。在聚碳酸酯基聚氨酯中，有机硅共聚已被证明可减少碳酸酯键的水解降解(图2)，而在聚醚氨酯中，共价键合的有机硅似乎可保护聚醚软段免受体内氧化降解。

图二。低硬度(65A)多段聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯移植物的扫描电子显微照片(倍),在兔子肌肉植入12个月后，显示了通过硅氧烷共聚增强的生物稳定性:(左)纯聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯，具有环境应力开裂；(右)无应力开裂的硅酮-聚碳酸酯-聚氨酯共聚物。

尽管有这些令人鼓舞的结果，许多因素推迟了有用的TSPU生物材料家族的引入。问题包括PSX在大多数氨基甲酸酯共反应物中缺乏溶解性，以及由此在合成反应中产生的困难。另外的问题是缺乏低成本的氨基甲酸乙酯级硅氧烷多元醇，以及缺乏能够在不使用有机溶剂的情况下持续产生高分子量共聚物的合成方法。

在过去几年中，人们一直在努力开发新的有机硅-聚氨酯共聚物以及合成它们所需的前体和制造工艺(图3)。已经通过结合两种先前报道的方法来进行共聚物合成:将硅氧烷与有机(非硅氧烷)软链段一起结合到聚合物主链中，以及使用表面改性端基来终止共聚物链。4,8,10通过本体合成(无溶剂)，已经制备了四个高强度热塑性弹性体系列，它们在硬链段化学和含量以及与有机硅多元醇结合使用的有机软链段方面不同。在一类中，有机软嵌段是聚四亚甲基氧化物(PTMO)；另一方面，它是与PSX一起使用的脂肪族聚碳酸酯(PC)软链段。

图3。用于制造热塑性硅酮-聚氨酯共聚物的连续聚合工艺。

软链段的分子量取决于硬链段的含量。使用二醇扩链剂，也已经合成了具有芳族和脂族硬链段的基于PTMO和PC的家族。已经制备了这样的共聚物，其中硅氧烷含量范围从1%到聚合物的总软链段含量，根据共聚物的硬度，软链段含量可以是20-65%。

这些硅氧烷-氨基甲酸乙酯共聚物中的许多表现出以前无法获得的性能组合。例如，芳族硅氧烷-聚醚氨酯在给定的肖氏硬度下比常规的聚醚氨酯具有更高的模量:硅氧烷含量越高，模量越高。另一方面，脂肪族硅氧烷-聚醚氨酯具有非常低的模量和高的极限伸长率，这是硅氧烷均聚物或甚至天然橡胶的典型特征。在PTMO和PC系列中，某些聚合物的拉伸强度比传统的硅酮生物材料高三到五倍。

所有四个材料系列都为特定应用提供了优化配方的机会。尽管少于1%的硅氧烷可以提供类似硅氧烷的表面性能，但是需要更高的硅氧烷含量来获得类似硅氧烷的整体性能，例如生物稳定性、渗透性或降低的吸水性。11并非硅酮的所有整体性能在每种应用中都是理想的。(它的低抗拉强度在任何应用中很少是理想的。)因此，用于替代有机软链段的硅氧烷越多，拉伸强度就越低(图4和5)。此外，较高的硅氧烷含量增加了聚合物的最终原料成本。显然，存在确定将产生所需性能平衡的最小硅氧烷浓度的动机。

图4。两类芳香族热塑性硅酮-聚氨酯共聚物的拉伸强度与硅酮含量的关系。对于许多生物医学应用，5-25重量%似乎是最佳的。如果需要高渗透性，例如在膜中，可以使用更高的硅酮含量。注意，即使当硅氧烷含量高达60重量%时，热塑性塑料在至psi下的拉伸强度也可以超过大多数常规硅氧烷弹性体。

图5。四种芳族硅氧烷-聚醚-氨基甲酸乙酯共聚物的应力-应变曲线显示了硅氧烷含量对拉伸强度的影响。

如上所述，某些脂肪族聚醚-硅氧烷共聚物似乎具有韧性(高拉伸强度和伸长率)和非常低的初始模量的不寻常组合。这使得它们作为传统交联硅酮弹性体的高性能替代品具有吸引力。取决于硅酮含量，模量可以低至天然橡胶胶乳的模量，拉伸强度等于或大于天然橡胶的拉伸强度。芳族系列中模量的增加被认为是由于硅氧烷的非常低的溶解度参数导致的硬链段/软链段相分离的增强。在脂肪族硬链段的情况下，情况可能相反，脂肪族硬链段似乎与含硅氧烷的软链段更相容。

在芳族和脂族硅氧烷-聚氨酯共聚物中，光学透明性在总硅氧烷浓度的宽范围内是可能的:从1至65重量%。这与杂化或互穿网络体系的典型光学性质截然不同，在杂化或互穿网络体系中，硅氧烷的总体相分离通常导致对可见光不透明。

在低至中等硅氧烷浓度下可获得硅氧烷的许多协同益处，这可保持母体聚氨酯的机械强度。此外，如果要在特定应用中避免PSX固有的高气体和蒸汽渗透性，则需要保持低的总PSX浓度。在这里报道的硅氧烷-氨基甲酸乙酯共聚物中，硅氧烷的浓度完全取决于最终用途。在整个PSX浓度范围内，如果需要，光学透明度是可能的——例如，在血液管道、导管和套管中。

相对于传统的热塑性聚氨酯(例如，PellethaneA和Tecoflex80A聚醚-聚氨酯和Bionate80A聚碳酸酯-聚氨酯)，在单螺杆(24/1L/D)和双螺杆挤出机上挤出的新型无添加剂共聚物具有优异的表面光洁度和低凝胶数。该聚合物很好地接受填料，并且是可热封的和容易后成型的。它们也可溶于有机溶剂，允许溶液加工和溶剂粘合。

结论

新型硅氧烷-氨基甲酸酯共聚物系列似乎提供了生物稳定性、有利的物理性能和可加工性的组合，这在以前的常规聚氨酯生物材料中是没有的。因此，它们是用于制造各种医疗产品的有前途的候选材料。在生物稳定性测试完成之前，这些材料可能会被考虑用于长期植入装置和假体，包括导线、移植物、球囊、分流器、心脏辅助装置、泌尿科植入物和支架