白癜风复发扩散 http://m.39.net/pf/a_8141238.html摘要长效注射剂因可长时间控制药物释放，减少给药次数而显著改善了用药顺应性,在药物制剂研究领域中占据重要地位。本文以注射微球、原位凝胶植入剂两种类型的长效注射剂上市产品为切入点，剖析了此类长效制剂处方及工艺中为实现长时间释药所采用的策略与技术。同时就此类制剂普遍存在的突释现象，综述了现阶段研究中控制突释的相关策略，为此类长效制剂的设计、研发与优化提供参考。长效注射剂（long-actinginjectables,LAIs）属于复杂注射剂，一般包括微球、脂质体、纳米混悬剂、胶束、原位凝胶植入剂等，可通过常规注射器和针头注射给药[1]。长效注射剂与其他注射剂型一样，必须是无菌、生物相容和非免疫原性的，因在注射部位存在时间长，这些特性对长效注射剂而言更为重要。上市产品多为多肽与蛋白质药物，常用于慢性疾病、精神类疾病与眼部疾病的治疗。多肽和蛋白质类药物因胃肠道和肝脏中酶及pH介导的快速降解导致口服生物利用度低[2]，通常以注射剂或其他替代给药途径（如吸入、颊、鼻内、直肠与透皮）给药[3-4]，而在慢性病与精神疾病患者的治疗中，频繁注射对依从性的负面影响尤为明显。长效注射剂在实现长时间平稳释药的基础上，减少了给药次数与血药浓度波动引起的全身性不良反应，显著提高患者的生活质量。由于此类制剂普遍存在显著的突释效应，短时间内释放的大量药物可能对用药安全性带来不良影响[5]，控制突释是此类制剂研究和优化的重点与难点。本文将对微球与原位凝胶植入剂两类长效注射剂的背景进行介绍并分析上市产品为实现长效所采用的策略，同时对现阶段控制突释的研究进展进行综述。
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微球
微球（microspheres）是一种用高分子材料包载药物的微小球状聚合物，通常粒径范围为1~μm[6]，理想情况下10~μm可减少注射后巨噬细胞的吞噬作用和局部组织炎症[7]。药物通过吸附于聚合物表面或包入和嵌入聚合物内部，在几周或几个月时间内以一定的速率释放药物。注射微球的释药机制可分为两种:药物扩散与聚合物降解或溶蚀[8]，前者药物通过聚合物载体的通道而迁移，后者药物随载体分子分解而迁移[9]。体外释放曲线可分为单相、两相或三相[10]，大部分注射微球释药包括最初的突释阶段、大致恒速释放阶段以及最终的快速释放阶段[11]。截至年底，FDA批准上市的注射微球相关产品汇总见表1。1.1制备材料微球的制备材料主要分为天然高分子与合成高分子。天然高分子包括淀粉、明胶、凝集素、海藻酸盐、果胶和壳聚糖等，具有低毒性、生物相容性和可生物降解性，但其纯化困难，批次之间差异大[12]。合成高分子分为不可生物降解聚合物与可生物降解聚合物，前者包括有机硅、醋酸乙烯乙酯（EVA），后者包括聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）、聚乙醇酸（PGA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）[13]。与天然高分子相比，合成高分子具有更好的可加工性、机械稳定性以及更慢的生物降解速率[14]。PLA与PLGA因具有良好的生物相容性与降解率，可通过选择相对分子质量、共聚和官能化来调节微球的物理化学与机械性能从而调节药物释放行为[15]，在肠胃外长效制剂中应用最为广泛。但由于两者是低玻璃化聚合物，与其他材料（如赋形剂、溶剂、药物）的相互作用易引起固体基质的增塑和退火，对制备和储存稳定性有一定影响[16]。另外，PLA/PLGA微球容易发生高可变性[17]，由于复杂的物理化学性质，载肽微球受制造差异的影响相较于小分子药物微球更为显著[18]。1.2制备方法微球制备方法主要分为溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法等。溶剂挥发法中的双乳液溶剂挥发法（W/O/W法）因具有操作简便、包封率高的特点，多用于多肽、蛋白等亲水性药物微球的制备。
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以武田与雅培联合推出的注射用醋酸亮丙瑞林微球（商品名：LupronDepot?）为例，制备中先将醋酸亮丙瑞林溶于水中形成内水相，再分散于溶解有PLGA或PLA的有机溶剂二氯甲烷中以形成初乳，加入至含有表面活性剂的水相中形成复乳，挥发除去第一相中的有机溶剂同时固化微球，离心收集微球并冻干即得终产品。此法在制备过程中需要重点
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